Neuropatia diabetică: complicaţia uitată.

Interviu cu Prof. Dr. Peter Kempler

 

Provocarea neuropatiei diabetice în 2013

Neuropatia diabetică: complicaţia uitată – din nefericire, aceste cuvinte ale profesorului Andrew Boulton sunt încă valabile pentru această complicaţie. Avem nevoie de o mai bună înţelegere a patomecanismului. Neuropatia diabetică este încă o complicaţie prea rar diagnosticată, iar o mai bună diagnoză şi terapie ar putea contribui la reducerea complicaţiilor târzii ale neuropatiei, inclusiv a amputărilor. Diagnosticarea timpurie are o importanţă crucială. Suntem pe cale să înţelegem că tratamentul cu orientare patogenetică, ce poate schimba cursul bolii, ar trebui să fie considerat o parte fundamentală a terapiei. Din acest punct de vedere, benfotiamina şi acidul alfa lipoic ar trebui să fie consideraţi ca agenţi foarte potenţi.

Priorităţi în gestionarea neuropatiei diabetice

Însăşi terapia diabetului zaharat este bazată pe aspecte patofiziologice. Insulina, agenţii hipoglicemici orali, agenţii anti-trombocitari, anti-hipertensivele şi medicamentele ce reduc nivelul de lipide sunt considerate ca tratamente standard, de orientare patogenetică.

Cu toate acestea, durerea asociată cu neuropatia trebuie ameliorată şi, prin urmare, atenuarea durerii simptomatice este la rândul ei importantă. Terapia standard de orientare patogenetică este justificată prin semnele obiective ale vătămării neuropatice, cum ar fi pierderea senzorială sau a reflexelor şi percepţia redusă a vibraţiilor. Totuşi, consecinţele tipice ale afectării neuropatice lipsesc adesea la pacienţii care acuză dureri şi alte simptome clinice ale neuropatiei – acest lucru este caracteristic pentru pacienţii cu neuropatie a fibrelor mici. Agenţii simptomatici joacă un rol esenţial în tratamentul neuropatiei dureroase. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că durerea neuropatică nu se manifestă în absenţa afectării nervilor şi, drept urmare, terapia cu orientare patogenetică este justifică şi pentru terapia neuropatiei la pacienţii cu neuropatie a fibrelor mici. Afectarea neuropatică şi durerea neuropatică afectează un număr mare de pacienţi cu diabet în acelaşi timp. La un pacient tipic cu diabet care acuză dureri şi parestezii se identifică de obicei hipoestezie senzorială şi neuropatie parasimpatică autonomă. Tratamentul combinat, împreună cu agenţii de orientare patogenetică şi simptomatică, este adesea o cale rezonabilă de urmat pentru aceşti pacienţi.

Tratamentul simptomatic şi patogenetic al pacienţilor cu neuropatie

Scopul terapiei standard cu orientare patogenetică este să întârzie, să oprească sau să inverseze evoluţia afectării neuropatice, precum şi să amelioreze simptomele neuropatiei. Printre potenţialele elemente cheie ale terapiei standard se numără controlul glicemic optim, gestionarea factorilor de risc şi administrarea de inhibitori de aldoză-reductază, benfotiamina (un  activator de transchetolază şi inhibitor al căilor metabolice alternative), precum şi acidul alfa lipoic (un antioxidant). La fel de important, tratamentul cu orientare patogenetică are un impact asupra afectării/deficitului neuropatice şi asupra dizabilităţii, în vreme ce, pe de altă parte, are un efect documentat asupra ameliorării durerii neuropatice şi a calităţii vieţii.

Benfotiamina inhibă patru mecanisme ale complicaţiilor diabetice: calea hexozaminei, calea diacilglicerolului (care duce la activarea PKC şi NF-kB) şi formarea de AGE şi are efecte antioxidante.

Informaţiile pe care le avem la dispoziţie sugerează faptul că benfotiamina are efecte de protejare a celulelor retinale, endoteliale şi renale. Cu toate acestea, cele mai complete informaţii clinice sunt privitoare la benfotiamina folosită pentru tratarea neuropatiei diabetice periferice dureroase. Aici putem face o distincţie între ameliorarea simptomelor (evaluată prin scorurile simptomelor) şi efectele morfologice care pot fi evaluate prin măsurători clinice sau asistate de calculator ce culminează cu evaluarea vitezei de conducere nervoasă. O terapie de scurtă durată (6 săptămâni) cu o doză mare de benfotiamină (600 mg/zi) este superioară celei cu 300 mg/zi în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor neuropatice. În acest interval, simptomul „durere“ poate fi influenţat în cel mai eficient mod; în studiul respectiv s-a constatat o influenţă în scădere asupra altor simptome: amorţeală, arsuri şi parestezie.

Faptul că benfotiamina acţionează atât de bine asupra durerii neuropatice acute ar putea fi parţial explicat de un studiu foarte elegant realizat de către Bierhaus şi colegii lui, publicat recent în Nature Medicine. Aceştia au arătat că piruvaldehida, un precursor al AGE, depolarizează neuronii senzoriali şi induce modificări post-translaţionale ale canalelor de sodiu voltaj-dependente, care sunt asociate cu excitabilitatea electrică sporită şi facilitează declanşarea neuronilor nociceptivi. De asemenea, au sugerat că mai multe strategii ce includ un purificator de piruvaldehidă ar fi eficiente în reducerea hiperalgeziei induse de piruvaldehidă şi diabet. Prin urmare, o posibilă explicaţie pentru faptul că benfotiamina reduce simptomele dureroase chiar şi după o terapie de scurtă durată ar fi că aceasta inhibă sinteza AGE şi a precursorilor ei, cum ar fi piruvaldehida.

În zilele noastre, antioxidantul acid alfa lipoic este considerat ca fiind cea mai puternică formă de tratament cu orientare patogenetică pentru neuropatia diabetică. Până acum au fost efectuate câteva mii de studii clinice care folosesc acidul alfa lipoic, câteva dintre ele au fost teste cu aleatorii, controlate şi multicentrale. Tratamentul de scurtă durată cu o doză zilnică de 600 mg de acid alfa lipoic adiministrat intravenos timp de 3 săptămâni reduce principalele simptome neuropatice, printre care se numără durerea, parestezia şi amorţeala. De asemenea, a fost documentată şi o ameliorare a deficitului neuropatic. Tratamentul pe cale orală de scurtă durată reduce simptomele neuropatice, inclusiv durerea, şi ameliorează deficitul neuropatic, în vreme ce tratamentul pe cale orală de lungă durată îmbunătăţeşte viteza de conducere nervoasă motorie şi senzorială la nivelul membrelor inferioare, întocmai ca în cazul neuropatiei cardiovasculare autonome. La pacienţii diabetici cu polineuropatie severă, se recomandă administrarea pe cale intravenoasă de 600 mg/zi acid alfa lipoic timp de 5-15 zile, urmată de un tratament pe cale orală cu 600 mg zilnic. Acelaşi dozaj este indicat pentru pacienţii care încep cu terapia pe cale orală. Trebuie subliniat faptul că terapia cu acid alfa lipoic cu orientare patogenetică are un efect documentat asupra durerii şi a altor simptome neuropatice. În concluzie, acidul alfa lipoic este eficient în tratarea neuropatiei autonome şi periferice la pacienţii diabetici şi se caracterizează printr-un profil de siguranţă extrem de favorabil.

A fost sugerată şi o terapie combinată cu benfotiamină şi acid alfa lipoic pentru a normaliza complicaţiile – generând căi la pacienţii cu diabet tip 1.

Folosirea agenţilor simptomatici este asociată cu ameliorarea durerii şi sporirea calităţii vieţii, în timp ce evoluţia neuropatiei nu este afectată. Gabapentinul, pregabalinul şi duloxetinul sunt consideraţi a fi cei mai puternici agenţi simptomatici. Totuşi, trebuie precizat faptul că toţi cei trei agenţi un profil al efectelor secundare foarte variat. Interesant este faptul că iniţial gabapentinul şi pregabalinul au fost folosiţi ca agenţi anticonvulsivi, iar duloxetinul ca medicament antidepresiv.

Abordarea multidisciplinară a neuropatiei diabetice

Rezultatele Studiului Complicaţiilor al EURODIAB a confirmat fără echivoc relaţia care se stabileşte între factorii de risc cardiovascular tradiţionali şi neuropatia periferică. Am arătat faptul că factorii de risc cardiovascular tradiţionali (fumatul, hipertensiunea şi colesterolul seric) ar trebui consideraţi factori de risc potenţiali pentru apariţia neuropatiei chiar şi la pacienţii cu diabet tip 1 diagnosticat recent. Intervenţia intensă şi multifactorială pe o durată de 8 ani din studiul Steno-2 a redus semnificativ riscul apariţiei neuropatiei cardiovasculare autonome la pacienţii cu diabet tip 2. Cu toate acestea, nu a existat niciun impact asupra apariţiei neuropatiei periferice. În studiul Steno 2, efectul unei intervenţii focalizate, intense şi multifactoriale a fost comparat cu tratamentul convenţional al factorilor de risc pentru boli cardiovasculare la pacienţii cu diabet tip 2 şi microalbuminurie. În cadrul studiului, nivelurile de reducere a riscului de complicaţii microvasculare au fost similare după 8 sau 4 ani, ceea ce confirmă efectele benefice pe termen lung ale intervenţiei multifactoriale asupra neuropatiei autonome. Rezultatele au implicaţii considerabile pentru tratamentul diabetului tip 2. O abordare care a fost folosită de studiul Steno 2 ar trebui să fie oferită pacienţilor cu diabet tib 2 care prezintă un risc crescut de complicaţii microvasculare şi macrovasculare. Acest tratament implică intervenţia multifactorială alături de educarea continuă a pacientului, de motivare şi obiective bine definite, precum şi de evaluarea personalizată a riscului.

Un mesaj pentru medicii români implicaţi în gestionarea neuropatiei diabetice

Cred că mesajul adresat medicilor români ar trebui să fie identic cu cel adresat medicilor maghiari: ar trebui să ne străduim să obţinem un diagnostic timpuriu al neuropatiei diabetice. Această complicaţie ar trebui să iasă la iveală chiar şi la pacienţii fără simptome. Văd mulţi pacienţi cărora li s-a spus că ar trebui să convieţuiască pur şi simplu cu neuropatia lor şi că nu există niciun tratament eficace. Din fericire, acest lucru nu este valabil. Controlul glicemic optim, tratarea factorilor de risc, tratamentul patogenetic timpuriu cu benfotiamină şi/sau acid alfalipoic precum şi tratamentul puternic al simptomelor, dacă este necesar, ar putea îmbunătăţi şansele de supravieţuire şi calitatea vieţii pentru pacienţii cu neuropatie diabetică.