Neuropatia: complicatie frecventa si dizabilitanta a diabetului

Neuropatia este una dintre cele mai comune complicaţii pe termen lung ale diabetului zaharat, estimându-se că afectează aproximativ jumătate din totalul pacienţilor diabetici

 

 

Neuropatiile care apar la pacienţii cu diabet zaharat sunt cunoscute a fi heterogene în ceea ce priveşte simptomele, modelul de implicare neurologică, evoluţia, modificările patologice şi mecanismele ce le stau la bază(1).Cel mai frecvent tip de neuropatie prezentat de pacienţii cu diabet este o polineuropatie senzitivo-motorie cronică, simetrică, care se dezvoltă pe fundalul hiperglicemiei de lungă durată şi a tulburărilor metabolice asociate. Modificări ale microvascularizaţiei, similare cu cele observate în retinopatia şi nefropatia diabetică, par a fi asociate cu modificările patologice ale nervilor(2), ceea ce explică şi asocierea frecventă a acestei forme de polineuropatie cu retinopatia şi nefropatia(1). Neuropatia diabetică periferică sa asociat, într-un studiu recent, cu rigiditatea arterială, în cazul pacienţilor cu diabet de tip 2. Astfel, pacienţii care suferă de neuropatie prezintă, de asemenea, un risc cardiovascular crescut(3).

 

Fiziopatologia neuropatiei periferice

 

Mecanismul fiziopatologic al polineuropatiei diabetice periferice este încă incert, deşi există două teorii majore în acest sens. Ipoteza metabolică sugerează că hiperglicemia cronică produce un nivel tisular crescut de sorbitol şi fructoză, împreună cu scăderea concentraţiei de mioinositol, scăderea activităţii Na+/K+/ATP-azei, glicozilarea non-enzimatică a proteinelor şi anomalii de flux axonal care pot fi responsabile de schimbările patologice din fibrele nervoase(4). Ipoteza vasculară sugerează că hiperglicemia asociată cu alterările metabolice produce modificări la nivelul interfeţei ţesut-microcirculaţie care sunt responsabile de schimbările patologice ischemice din fibrele nervoase. Studii pe modele experimentale şi la om au arătat corectarea sau prevenirea polineuropatiei la subiecţii cu diabet zaharat trataţi cu insulină. Deşi iniţial sa crezut că prevenirea neuropatiei este exclusiv un rezultat indirect al corectării hiperglicemiei, studii recente arată că lipsa de insulină în sine, rezistenţa la acţiunea sa, ca şi scăderea disponibilităţii moleculelor IGF contribuie la apariţia neuropatiei(5).

 

Etiopatogenia durerii

 

O bază fiziopatologică a durerii în neuropatia diabetică nu a fost stabilită cu precizie, însă şi în acest caz există mai multe ipoteze. În contextul degenerării axonale implicând fibrele slab mielinizate şi nemielinizate care mediază senzaţia de durere, sar părea că durerea rezultă dintr-o activitate ectopică crescută în procesul regenerativ de înmugurire a fibrelor nervoase mici. Totuşi faptul că durerea nu este atât de marcată în alte neuropatii periferice care implică fibrele mici ridică îndoieli asupra acestei ipoteze. În plus, studiile nu arată diferenţe în proporţia de fibre demielinizate sau în degenerarea axonală acută la pacienţii cu sau fără durere, diferenţa reprezentând-o fibrele cu celule Schwann disproporţionat de mari comparativ cu diametrul axonului, care se constată exclusiv la pacienţii cu neuropatie dureroasă, sugerând că atrofierea axonilor poate juca un rol în producerea durerii. Teoria porţii de control (gate-control) a durerii sugerează că pierderea inhibiţiei mediate de fibrele nervoase mari poate să crească transmiterea informaţiilor nociceptive dureroase în fibrele nervoase mici(6). Ca urmare a studiilor experimentale pe fibre traumatizate a luat naştere conceptul că disestezia dureroasă este cauzată de salvele de impulsuri de la fibrele aferente lezate, care se regenerează.

 

Polineuropatia diabetică senzitivo-motorie

 

Neuropatia diabetică periferică tipică este o polineuropatie senzitivo-motorie simetrică, care poate fi caracterizată, în stadiile timpurii, printr-o anomalie a testelor de conducere nervoasă, adesea subclinică. Severitatea neuropatiei diabetice periferice tipice se apreciază printr-o combinaţie de simptome şi semne, împreună cu anomalii ale rezultatelor testelor neurofiziologice, şi scoruri care evaluează gradul în care este afectată funcţionalitatea de zi cu zi a pacientului(7). O abordare alternativă este de a indica severitatea prin grade(8):

• gradul 0  nicio anomalie a conducerii nervoase, niciun simptom sau semn;

• Grad 1a  anomalie a conducerii nervoase, fără simptome sau semne;

Grad 1b  anomalie a conducerii nervoase, plus semne neurologice tipice de neuropatie diabetică periferică, dar fără simptome;

Grad 2a  anomalie a conducerii nervoase, cu sau fără semne (<2b) şi cu simptome neuropatice tipice;

Grad 2b  anomalie a conducerii nervoase, un grad moderat de debilitate (de exemplu, 50%) la dorsiflexia gleznei, cu sau fără simptome de neuropatie.

 

Neuropatia diabetică periferică dureroasă

 

O definiţie a durerii neuropatice periferice în diabetul zaharat, conform Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Durerii, este „durerea care rezultă ca o consecinţă directă a anomaliilor în sistemul somato-senzorial periferic la persoanele cu diabet zaharat“(9). În practică, diagnosticul este unul clinic, bazat pe afirmaţiile pacientului care îşi descrie senzaţia dureroasă. De obicei este vorba de simptome distale, simetrice, de multe ori asociate cu exacerbări nocturne, descrise ca înţepături, dureri profunde cu caracter de înţepătură sau arsură, cu hiperalgezie şi alodinie frecventă la examinare. La examenul obiectiv se constată semne de neuropatie periferică deşi, ocazional, simptomele pot apărea în absenţa semnelor. Pentru a evalua severitatea simptomelor dureroase, se pot folosi scale simple cum este scala vizuală analogică, sau scala de evaluare numerică (0 = nicio durere, 10 = durerea cea mai intensă posibilă). De asemenea, este important de evaluat impactul pe care îl are durerea asupra vieţii de zi cu zi a pacientului, modul în care îi afectează activitatea profesională şi viaţa familială. În acest scop, trebuie evaluată calitatea vieţii, folosind de preferinţă o scală validată specifică pentru neuropatie, cum ar fi scala NeuroQol(10). Managementul farmacologic al durerii neuropatice periferice se rezumă aproape exclusiv la terapii simptomatice(11). Acidul alfa-lipoic este singurul tratament patogenetic cu eficacitate demonstrată prin mai multe studii clinice randomizate controlate şi confirmată într-o meta-analiză (nivel de evidenţă A)(12). De asemenea, există dovezi de nivel A care susţin utilizarea antidepresivelor triciclice (de exemplu, amitriptilină), anticonvulsivantelor gabapentină şi pregabalin şi inhibitorului recaptării serotoninei şi noradrenalinei, duloxetină(11), a căror eficienţă în controlul durerii sa dovedit aproximativ similară(13). Există, de asemenea, dovezi din studii randomizate, controlate pentru utilizarea de opiacee, cum ar fi oxicodona şi tramadolul(11).Tratamentul potrivit pentru un pacient este cel care îi ameliorează durerea şi îi permite să-şi desfăşoare activităţile de zi cu zi. De aceea, rezultatele fiecărei combinaţii de medicamente trebuie să fie verificate pe baza îmbunătăţirii scorurilor raportate de pacient la scala durerii şi calitatea vieţii măsurată prin instrumente validate.

 

Neuropatia diabetică autonomă

 

Neuropatia diabetica vegetativă este o tulburare a sistemului nervos autonom care apare pe fondul diabetului sau în contextul tulburărilor metabolice de prediabet. Funcţia cardiovasculară poate fi afectată, ca şi funcţiile gastrointestinală, urogenitală şi sudoripară.

 

Neuropatia autonomă cardiovasculară

 

Se defineşte ca afectare a controlului autonom al sistemului cardiovascular şi se corelează cu durata de la debutul diabetului, controlul glicemic, prezenţa neuropatiei dureroase, nefropatiei şi retinopatiei, nivelurile tensiunii arteriale, obezitatea, fumatul, valorile colesterolului şi trigliceridelor(14). Neuropatia autonomă cardiovasculară este semnificativ asociată cu mortalitatea generală(15), iar în unele studii, cu morbiditatea prin ischemie miocardică silenţioasă, boli coronariene, accident vascular cerebral şi progresia nefropatiei diabetice. Unele mecanisme patogenetice leagă neuropatia autonomă cardiovasculară de disfuncţiile cardiovasculare, astfel încât evaluarea neuropatiei acesteia poate fi utilizată pentru stratificarea riscului cardiovascular la pacienţii cu şi fără boală cardiovasculară stabilită(15). Prelungirea intervalului QT este un predictor independent de mortalitate la pacienţii cu diabet zaharat şi este slab asociat cu neuropatia autonomă cardiovasculară(16). Prevenirea neuropatiei se leagă astfel de scăderea riscului cardiovascular al pacienţilor diabetici. În acest sens, studiile au documentat efectul protector al controlului glicemic adecvat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 ca şi rezultatele favorabile ale schimbării stilului de viaţă, corecţiei farmacologice a hiperglicemiei, hipertensiunii arteriale, dislipidemiei, şi microalbuminuriei(14).Screening-ul pentru neuropatie autonomă cardiovasculară ar trebui să fie efectuat la stabilirea diagnosticului de diabet zaharat de tip 2 şi la 5 ani după diagnosticul de diabet zaharat de tip 1, în special la pacienţii cu risc crescut din cauza istoricului de control glicemic deficitar, factorilor de risc cardiovascular, durerii neuropate şi complicaţiilor diabetice macro şi microangiopatice. De asemenea, pacienţii diabetici cu caracteristici de disfuncţie autonomă cardiacă, cum ar fi tahicardie inexplicabilă, hipotensiune arterială ortostatică şi toleranţa la efort scăzută ar trebui să fie evaluaţi pentru prezenţa neuropatiei autonome cardiovasculare. Testarea în vederea depistării neuropatiei autonome cardiovasculare se face pe baza reflexelor cardiovasculare. Cele mai utilizate teste de evaluare a funcţiei cardiace parasimpatice monitorizează modificarea frecvenţei cardiace ca răspuns la respiraţie profundă, la manevra Valsalva şi la schimbarea posturală. Funcţia cardiovasculară simpatică este evaluată prin măsurarea răspunsul frecvenţei cardiace la schimbările ortostatice şi la manevra Valsalva. De asemenea, fluxul simpatic, în repaus şi ca răspuns la perturbaţii fiziologice diferite, poate fi măsurat direct, prin intermediul microelectrozilor inseraţi într-un fascicul al unui nerv simpatic distal cutanat sau muscular. Tehnica este, însă, invazivă şi consumatoare de timp. Activitatea simpatică a întregului corp este cel mai clar evaluată prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de noradrenalină şi adrenalină.

 

Neuropatia autonomă gastrointestinală

 

Evaluarea funcţiei vegetative gastrointestinale este dificilă, ceea ce face ca diagnosticul de neuropatie vegetativă gastrointestinală să fie, adesea, unul de excludere. În contextul pacientului diabetic, o serie de factori influenţează evacuarea gastrică şi motilitatea intestinală, interacţiunea acestora nefiind, încă, pe deplin înţeleasă. Se ştie că hiperglicemia acută încetineşte golirea stomacului, în timp ce insulina indusă de hipoglicemie o accelerează. Motilitatea intestinală dezordonată, pusă în trecut exclusiv pe seama neuropatiei vegetative, pare să fie de fapt rezultatul unui tablou mult mai amplu şi mai heterogen de patologii şi anomalii funcţionale. Ea se soldează cu simptome gastrointestinale, tulburări de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală, deficit al controlului glicemic, malnutriţie, reglare anormală postprandială a tensiunii arteriale şi scăderea calităţii vieţii. Tranzitul esofagian este întârziat la aproximativ jumătate dintre pacienţii cu diabet zaharat de lungă durată şi poate fi asociat cu regurgitare, disfagie şi predispoziţie la eroziuni şi stricturi esofagiene. De asemenea, gastropareza afectează aproximativ 40% dintre pacienţii cu diabet zaharat de lungă durată(17). La pacienţii trataţi cu insulină, întârzierea evacuării gastrice este o cauză a episoadelor de hipoglicemie altfel inexplicabile, deoarece absorbţia nutrienţilor nu se corelează cu administrarea insulinei exogene. De asemenea, apariţia hipotensiunii arteriale postprandiale este legată direct de rata de evacuare gastrică. Diareea poate fi consecinţa unui tranzit intestinal prea rapid sau prea lent, care este complicat de suprainfecţie bacteriană. De asemenea, constipaţia apare frecvent, în cazul acestor pacienţi, ca şi incontinenţa fecală legată de tonusul redus şi instabil al sfincterului anal intern şi afectarea senzaţiei rectale. Pentru a cuantifica simptomele gastrointestinale se pot folosi anumite instrumente, cum este Chestionarul Diabetes Bowel Symptom. Pentru a pune diagnosticul de gastropareză este necesară măsurarea obiectivă a evacuării gastrice, în special pentru alimentele solide, care este mai sensibilă decât evacuarea lichidelor sărace în nutrienţi sau a meselor semisolide. Scintigrafia este încă privită ca standard de aur pentru măsurare evacuării gastrice, dar şi testele respiratorii folosind 13 C-acetat nonradioactiv sau acid octanoic sunt opţiuni atrăgătoare, cel puţin ca instrument de screening. Ultrasonografia este o altă opţiune, cea bidimensională fiind validată pentru măsurarea golirii de lichide şi semisolide. Cu toate acestea, obezitatea abdominală şi gazele, împreună cu necesitatea unui operator cu experienţă, au limitat utilizarea sa pe scară largă. Tranzitul baritat nu are niciun rol în cuantificarea evacuării gastrice.

 

Disfuncţia erectilă

 

Neuropatia este una dintre principalele cauze ale disfuncţiei erectile, în rândul bărbaţilor cu diabet, împreună cu glicarea fibrelor elastice, vasculopatia periferică, disfuncţiile endoteliale, factorii psihologici, medicamentele, precum şi modificările hormonale(18). Pe lângă impactul major asupra calităţii vieţii, disfuncţia erectilă este şi un predictor al evenimentelor cardiovasculare şi este asociată cu ischemie miocardică silenţioasă în diabetul de tip 2(19). În studiile clinice, disfuncţia erectilă sa dovedit mai severă şi mai rezistentă la tratament la pacienţii diabetici decât la indivizii fără diabet. Diagnosticul de disfuncţie erectilă ca urmare a diabetului se pune în primul rând pe baza anamnezei, cu accentul pe istoricul sexual al pacientului, antecedentele personale patologice, medicaţia pe care o urmează, consumul de băuturi alcoolice, fumatul şi factorii psihosociali. De asemenea, este utilă folosirea chestionarelor validate, cum ar fi International Index of Erectile Function and the Sexual Encounter Profile, pentru a caracteriza frecvenţa şi severitatea disfuncţiei erectile. Alte explorări, inclusiv evaluarea tumescenţei nocturne a penisului, ecografia Doppler a penisului, răspunsul sacrat, reflexul bulbo-cavernos etc., pot fi utile la pacienţii care nu răspund la tratamentul cu inhibitori de 5 fosfodiesterază.

 

Disfuncţia vezicii urinare

 

Se estimează că între 43 şi 87% dintre pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi 25% dintre pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 suferă de disfuncţie a vezicii urinare. Corelaţia dintre cistopatie şi neuropatie periferică variază între 75 şi 100%, la persoanele diabetice(20). Simptomele comune includ disurie, polakiurie, senzaţie de urgenţă, nicturie, golire incompletă a vezicii urinare, jet urinar slab, întârziere în iniţierea micţiunii, cistite recurente şi incontinenţă urinară. Pentru evaluarea simptomatologiei se poate utiliza un chestionar validat pentru simptome ale tractului urinar inferior. Testarea urodinamică completă este însă cea care caracterizează cel mai precis tipul de disfuncţie vezicală. Pentru a evalua pacienţii care se plâng de simptome ale tractului urinar inferior, trebuie să se măsoare rata maximă a fluxului urinar şi volumul rezidual şi să se efectueze sumarul de urina şi urocultura. Întrucât afecţiunile urologice, cum sunt hipertrofia benignă de prostată la bărbaţi şi tulburările ginecologice la femei, se pot manifesta în acelaşi mod ca şi disfuncţia vegetativă, aceste cauze trebuie să fie excluse pentru stabilirea diagnosticului.

 

Disfuncţia sudomotorie

 

Glandele sudoripare sunt inervate de fibre simpatice colinergice post-ganglionare, nemielinizate care pot fi afectate de neuropatia diabetică. Disfuncţia sudomotorie este, în principal, incriminată de scăderea sudoraţiei la nivelul membrelor inferioare, determinând deshidratarea pielii piciorului şi fiind asociată cu ulcera  ţii la acest nivel(21).Disfuncţia sudomotorie este un marker util în depistarea disfuncţiei vegetative la pacienţii cu diabet. Testarea cantitativă a reflexului axonului sudomotor poate indica polineuropatia distală a fibrelor mici, cu o sensibilitate mai mare de 75%(22). Un studiu al biopsiilor cutanate a arătat o corelaţie între densitatea în fibre nervoase a glandei sudoripare, simptomele neuropatice, deficitele neurologice şi producţia de sudoare, la pacienţii cu diabet(23).

 

Identificarea neuropatiei periferice diabetice

 

O procedura invazivă folosită pentru a detecta deteriorarea fibrelor nemielinizate, la pacientii cu neuropatie periferică diabetică precoce, este biopsia nervoasă. De asemenea, biopsia din pielea pumnului, o procedură minim invazivă, permite cuantificarea morfometrică a fibrelor nervoase intraepidermale. Densitatea acestora indică într-un mod fiabil şi eficient diagnosticul de neuropatie a fibrelor mici, cu un nivel de recomandare A(24). În plus, densitatea fibrelor nervoase intraepidermale este mai mică la pacienţii diabetici cu neuropatie precoce dureroasă, comparativ cu neuropatia nedureroasă. Microscopia confocală a corneei este o tehnica neinvazivă care poate detecta pierderea fibrelor nervoase senzoriale mici corneene. Leziunile fibrelor nervoase corneene se corelează cu pierderea fibrelor nervoase intraepidermale şi severitatea neuropatiei la pacienţii cu diabet zaharat(25). O altă metodă de cuantificare a funcţiei fibrelor mici este prin răspunsul axonal reflex, care determină vasodilataţie la stimularea fibrelor C nociceptive (26).

 

 

BIBLIOGRAFIE

 

1. Dyck PJ et all, The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a populationbased cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817–824

2. Giannini C, Dyck PJ. Ultrastructural morphometric abnormalities of sural nerve endoneurial microvessels in diabetes mellitus. Ann Neurol 1994;36:408–415

3. Eun Sook Kim et all, Diabetic Peripheral Neuropathy Is Associated With Increased Arterial StiffnessWithout Changes in Carotid Intima–Media Thickness in Type 2 Diabetes, Diabetes Care, volume 34, 2011, 1403 1405

4. Rex S Clements, Myoinositol Metabolism in Diabetes Mellitus: Effect of Insulin Treatment, Diabetes March 1977 vol. 26 no. 3 215221

5. Valentine Brussee et all, Direct Insulin Signaling of Neurons Reverses Diabetic Neuropathy, Diabetes, volume 53, 2004, 18241830

6. Nathan Pw. The gate control theory of pain. A critical review. Brain 1976; 99: 123158.

7. Apfel SC et all, Ad Hoc Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. J Neurol Sci 2001;189:3–5

8. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21–32

9. Treede RD et all, Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630–1635

10. Vinik EJ et all, The development and validation of the Norfolk QOLDN, a new measure of patients’ perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy. Diabetes Technol Ther 2005;7:497–508

11. Tesfaye S. Advances in the management of diabetic peripheral neuropathy. Curr Opin Support Palliat Care 2009;3:136–143

12. Ziegler D et all, Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a metaanalysis. Diabet Med 2004;21:114–121

13. Harjot Kaur et all, A Comparative Evaluation of Amitriptyline and Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy, Diabetes Care, volume 34, 2011, 818824.

14. Valensi P, Parieă s J, Attali JR, French Group for Research and Study of Diabetic Neuropathy. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications–the French multicenter study. Metabolism 2003;52:815– 820

15. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007;115:387–397

16. Ziegler D et all,KORA Study Group. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nodiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care, 2008; 31:556–561

17. Jones KL, Russo A, Stevens JE, Wishart JM, Berry MK, Horowitz M. Predictors of delayed gastric emptying in diabetes. Diabetes Care 2001;24:1264–1269

18. Varkonyi T, Kempler P. Erectile Dysfunction. In Diabetes in Old Age. 3rd ed. Sinclair A, Ed. New York, John Wiley & Sons, 2009, p. 149–164

19, Gazzaruso C et all, Relationship between erectile dysfunction and silent myocardial ischemia in apparently uncomplicated type 2 diabetic patients. Circulation 2004;110:22–26

20. Hill SR, et all, Diabetes mellitus and female lower urinary tract symptoms: a review. Neurourol Urodyn 2008;27:362–367

21. Tentolouris N, Marinou K, Kokotis P, Karanti A, Diakoumopoulou E, Katsilambros N. Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes. Diabet Med 2009;26:302–305

22. Stewart JD et all, Distal small fiber neuropathy: results of tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve 1992;15:661–665

23. Gibbons CH et all, Quantification of sweat gland innervation: a clinicalpathologic correlation. Neurology 2009;72:1479–1486

24. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst 2010; 15:79–92

25. Gibbons CH et all, Quantification of sweat gland innervation: a clinicalpathologic correlation. Neurology 2009;72:1479–1486

26. Mehra S et all, Corneal confocal microscopy detects early nerve regeneration after pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007;30:2608–2612